Пятый сезон «Деффчонок» начинается с того, что подруги уже не живут вместе. Каждая построила свою жизнь, но это совсем не значит, что они стали чужими.

Катя Швиммер, которую все зовут Пална, теперь занимает высокий пост в крупной компании. Она по-прежнему уверена, что личная жизнь не должна мешать карьере. Правда, новый начальник заставляет её сердце биться чаще обычного, и Пална впервые задумывается, стоит ли жертвовать чувствами ради очередной должности.

Леля Ржевская всё так же охотится за успешными мужчинами на Рублевке. Её новый избранник - владелец сети ресторанов, женатый, но обещающий скоро развестись. Леля верит ему, как верила всем предыдущим. Подруги пытаются открыть ей глаза, но она упрямо идет к своей сказке с несчастливым, как обычно, концом.

Маша Бобылкина вышла замуж за Сергея Звонарева и родила ему дочку. Теперь она идеальная мама и жена поп-звезды. Только вот Серега всё чаще уезжает на гастроли, а Маша остаётся одна с ребенком и кучей бытовых проблем. Ей кажется, что счастье ускользает, хотя всё вроде бы именно так, как она мечтала.

Бывшая соседка по квартире Васса, или просто Бусинка, неожиданно возвращается в Москву. У неё новые большие планы и старые долги. Она снова врывается в жизнь подруг, как ураган, и переворачивает всё вверх дном.

Пална внезапно теряет работу из-за интриг коллеги. Впервые в жизни она остаётся без дела и без понимания, куда двигаться дальше. Дружба становится для неё единственной опорой.

Леля наконец встречает мужчину, который не обещает золотых гор, зато искренне её любит. Только он обычный учитель музыки, и вся Рублевка шепчется за её спиной. Леля впервые сомневается, так ли важны деньги для счастья.

Маша узнаёт, что Сергей изменял ей во время последних гастролей. Она собирает вещи и уезжает с дочкой к маме в Саратов. Подруги бросают всё и мчатся за ней, чтобы не дать разрушить семью, в которую столько вложено.

Вместе они снова снимают старую квартиру, где всё начиналось. Четыре женщины, ребёнок, кот и куча чемоданов. Как в старые добрые времена, только теперь каждая из них стала старше и немного мудрее.

Пална понимает, что работа не заменит близких людей. Леля учится ценить искренность выше достатка. Маша прощает Сергея, но ставит свои условия. Даже Бусинка впервые задумывается о том, чтобы остаться на одном месте.

Жизнь продолжается. Мужчины приходят и уходят, дети растут, работа то появляется, то исчезает. А дружба этих четырёх женщин остаётся неизменной. Они по-прежнему смеются до слёз, ругаются до хрипоты и всегда приходят на помощь, даже если для этого нужно бросить всё и ехать через всю страну.

Потому что настоящая женская дружба действительно существует. И пятый сезон «Деффчонок» ещё раз это доказывает.